Un toque de gas tóxico podría mejorar la salud

Un toque de gas tóxico podría mejorar la salud

La dosis hace al veneno. Este dicho es tan válido para las sustancias químicas peligrosas como para sustancias vitales como el agua y el oxígeno. Por ejemplo, el maloliente sulfuro de hidrógeno (H2S) el gas puede ser mortal si alguien inhala demasiado en una alcantarilla o un pantano y, sin embargo, las células humanas lo producen en pequeñas cantidades como una molécula de señalización esencial.

En un estudio reciente publicado en el procedimientos de la Academia Nacional de Cienciasun equipo de investigadores evaluó los efectos de un H dirigido a las mitocondrias2Tratamiento S sobre la salud y la longevidad de Caenorhabditis elegans nematodos (1). Los investigadores esperan que su trabajo contribuya a mejores estrategias para utilizar el gas para mejorar la salud humana, incluida la desaceleración de la progresión del deterioro muscular y neurológico, así como otras enfermedades que comúnmente afectan a los adultos mayores. No necesariamente esperan encontrar el elixir de la vida. “Se trata simplemente de retrasar la aparición de la edad y mantener la salud el mayor tiempo posible”, afirmó Matt Whiteman, uno de los líderes del proyecto y farmacólogo de la Universidad de Exeter.

La mayoría de las enfermedades tienen un componente de disfunción mitocondrial. Si puedes reparar [it]tiene muchas posibilidades de al menos retrasar la progresión de la enfermedad o, con suerte, revertir parte de ella.
– Matt Whiteman, Universidad de Exeter

Whiteman exploró los beneficios para la salud de tratar animales con bajas cantidades de H.2S durante años. Estaba particularmente interesado en comprender los efectos de H2S en las mitocondrias porque la evidencia sugiere que H2S realiza una serie de funciones biológicas que apoyan la salud mitocondrial, como facilitar la reparación del ADN mitocondrial y proporcionar protección antioxidante (2). Los cuerpos que envejecen tienden a perder sus mitocondrias, pero el tratamiento de estos orgánulos con H2S podría prevenir esta pérdida y mitigar las consecuencias para la salud asociadas (3).

Whiteman ayudó previamente a desarrollar una molécula llamada GYY4137 que se disuelve en agua y libera H.2S gradualmente con el tiempo, introduciendo la sustancia sulfurosa en la célula de forma no selectiva (4). Luego describió un compuesto llamado AP39, formado por un grupo de átomos que ayuda a localizar las mitocondrias en las células y otro que genera lentamente H.2S una vez que el compuesto esté en su lugar (5). En ambos casos, el objetivo era evitar inundar las células con grandes cantidades de H.2S todos a la vez.

El estudio actual encontró que debido a que AP39 se dirige específicamente a las mitocondrias, puede producir beneficios para la salud en cantidades incluso menores que GYY4137. Whiteman y su equipo descubrieron que ambos tratamientos prolongaron la vida útil de C. elegans larvas, pero tuvieron que tratar a los animales con 1.000 veces más GYY4137 para lograr el mismo efecto. Chris Hine, fisiólogo del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland que no participó en el estudio, estaba emocionado de ver este resultado para AP39. “Esto podría ayudarle a evitar posibles toxicidades una vez que potencialmente lo use en humanos, porque en los humanos no todos los tipos de células tienen la misma resistencia al sulfuro de hidrógeno”, declaró. “Siempre es mejor tener la dosis efectiva más baja”.

Una Caenorhabditis elegans sobre un fondo negro.

Matt Whiteman estudia los efectos del sulfuro de hidrógeno sobre la salud y la longevidad en organismos modelo como el C. elegans nematodo.

crédito: istock.com/HeitiPaves

El AP39 no sólo ha aumentado la longevidad del C. elegans gusanos, pero también los mantuvo más saludables en el futuro. Los gusanos que recibieron el tratamiento como larvas permanecieron más activos y demostraron mayor fuerza durante toda su vida que los gusanos no tratados. Se observaron beneficios para la salud similares incluso en los gusanos que recibieron AP39 en la edad adulta, aunque el compuesto no extendió la vida útil de estos gusanos. Mientras que las mitocondrias de las células de los gusanos no tratados se degradaban rápidamente una vez que alcanzaban la edad adulta, las mitocondrias de los gusanos tratados con AP39 en cualquier etapa de la vida permanecían sanas por más tiempo.

Whiteman ve un mundo de potencial en este resultado. “La mayoría de las enfermedades tendrán un componente de disfunción mitocondrial”, dijo. “Si puedes reparar [it]tiene muchas posibilidades de al menos retrasar la progresión de la enfermedad o, con suerte, revertir parte de ella.

El equipo de Whiteman también descubrió que inactivar genes que activan células en el C. elegans gusanos para producir su propio H2S impidió que los animales recibieran los beneficios para la salud de AP39. Los investigadores suponen que el H2La maquinaria productora de S juega un papel más importante en la salud celular más allá de los efectos directos del H2S sobre las mitocondrias, y que la eliminación de esta maquinaria tenía consecuencias nocivas.

Hine encontró la idea intrigante. “Piensas: bueno, si eliminas la producción endógena y la complementas con recursos exógenos, todo debería estar bien. ” Este no era el caso. Los resultados son sorprendentes en este contexto”, afirmó. “Esto abre nuevas puertas para la investigación”.

Por ahora, el equipo está explorando los efectos del H adicional dirigido a las mitocondrias.2Compuestos que liberan S. Desde el descubrimiento de AP39 en 2014, Whiteman ha desarrollado moléculas nuevas, mejoradas (y patentadas) dentro de su empresa MitoRx Therapeutics. “Si ponemos las cosas nuevas en los mismos modelos, se comportan de la misma manera pero mejor”, dijo. Los científicos de la empresa también trabajan para identificar aplicaciones específicas de sus productos en enfermedades.

“El envejecimiento es difícil de tratar. Hay mucha complejidad en esto”, dijo Whiteman. “Será fundamental elegir las indicaciones adecuadas para la enfermedad. »

Las referencias

  1. Vintila, A. y otros. El sulfuro mitocondrial promueve la esperanza de vida y la salud a través de distintos mecanismos en el desarrollo de Caenorhabditis elegans en comparación con los adultos tratados. PNAS 120e2216141120 (2023).
  2. Szabo, C. & Papapetropoulos, A. Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. CII: Modulación farmacológica de los niveles de H2S: donantes de H2S e inhibidores de la biosíntesis de H2S. Farmacol Rev 69497-564 (2017).
  3. López Otín, C. y otros. Las marcas del envejecimiento. Célula 1531194-1217 (2013).
  4. Pequeño. y otros. Caracterización de una nueva molécula que libera sulfuro de hidrógeno soluble en agua (GYY4137). Tráfico 1172351-2360 (2008).
  5. Szczesny, B. y otros. AP39, un nuevo donante de sulfuro de hidrógeno dirigido a las mitocondrias, estimula la bioenergética celular, ejerce efectos citoprotectores y protege contra la pérdida de la integridad del ADN mitocondrial en células endoteliales sometidas a estrés oxidativo in vitro. Óxido nítrico 41120-130 (2014).

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